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溶瘤病毒是一種新型免疫療法，可通過直接溶瘤作用和誘導抗腫瘤免疫反應特異性的殺死腫瘤細胞并豁免正常細胞，為不同類型的腫瘤患者帶來臨床獲益。目前全球已有5款溶瘤病毒產(chǎn)品獲批，更多的臨床試驗也在穩(wěn)步推進中，考慮到溶瘤病毒與其他免疫療法在抗腫瘤機制上的互補，未來與PD-1單抗、CAR-T等藥物的聯(lián)合治療將可能是溶瘤病毒的應用場景。

PART01溶瘤病毒發(fā)展歷程
 

溶瘤病毒（oncolytic viruses，OVs）作為癌癥免疫治療的一部分，最早可追溯到1904年的一名白血病患者，在患流行性感冒之后觀察到異常白細胞數(shù)目減少；1911年以，一名頸部腫瘤患者頸部接種狂犬病毒活疫苗后觀察到腫瘤體積的縮小。此后，越來越多的科研工作者投身于用病毒對抗腫瘤的研究；Martuza等于1991年報導的通過改造單純皰疹病毒基因組治療腦膠質(zhì)瘤則為研究溶瘤病毒療法的科研人員打開了一扇新的大門。2004年，拉脫維亞批準了第一個溶瘤病毒產(chǎn)品 Rigvir，用于治療黑色素瘤，中國則分別于2004年和2005年批準了今又生和H101，用于治療肝細胞癌和頭頸癌。沉寂十年后溶瘤病毒迎來高光時刻，FDA批準了T-VEC，用于治療黑色素瘤，2021年日本批準了Delytact用于治療惡性膠質(zhì)瘤。

PART02溶瘤病毒作用機制
 

靶向機制：無論是天然病毒還是經(jīng)基因改造過的病毒，都是通過腫瘤細胞與正常細胞之間遺傳特征和表觀遺傳的差異（如原癌基因激活、抑癌基因失活、腫瘤細胞表面某些受體高表達、缺氧酸性的腫瘤微環(huán)境以及信號通路異常等），來實現(xiàn)對腫瘤細胞的選擇性感染和在腫瘤細胞內(nèi)的選擇性復制。比如腦膠質(zhì)瘤細胞高表達CD155，而脊髓灰質(zhì)炎病毒則能識別并結合CD155由此進入腫瘤細胞；腫瘤細胞中有缺陷的IFN表達或p53突變也可作為靶向途徑，正常細胞被溶瘤病毒感染后可激發(fā)IFN表達/p53介導的細胞凋亡從而清除病毒，腫瘤細胞則因IFN缺陷及p53突變失去抗病毒能力；而針對在多種腫瘤細胞中高表達的尿激酶受體，則可對溶瘤病毒進行基因改造，在病毒表面引入能夠結合尿激酶受體的抗體/受體，從而特異性識別腫瘤細胞；此外，也可以在病毒基因組里插入腫瘤特異性的啟動子，如人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶 (hTERT)啟動子、癌胚抗原 (CEA) 啟動子、甲胎蛋白 (AFP)啟動子等來實現(xiàn)病毒僅在腫瘤細胞內(nèi)復制。

殺傷機制：OVs可通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，包括但不限于：直接溶瘤作用、誘導固有免疫應答殺傷腫瘤、誘導適應性免疫應答殺傷腫瘤、改變腫瘤微環(huán)境、破環(huán)腫瘤血供等。OVs侵入腫瘤細胞后，劫持腫瘤細胞的蛋白合成機器，開始大量復制，最終將腫瘤細胞裂解，并釋放出新的OVs感染更多腫瘤細胞。與此同時，被感染的腫瘤細胞也會釋放此外，OVs也可侵入腫瘤的血管內(nèi)皮細胞，造成內(nèi)皮細胞凋亡，影響腫瘤血供。此外，OVs還能通過誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激來激活免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD），引起損傷相關分子模式 (DAMPs)的釋放，促進白介素、干擾素和趨化因子的釋放，招募固有免疫細胞，將冷腫瘤變?yōu)闊崮[瘤；而腫瘤細胞裂解釋放出的抗原，則能進一步的激活系統(tǒng)性的抗腫瘤免疫應答，產(chǎn)生CD8+T細胞和相應B細胞，實現(xiàn)對原位和轉(zhuǎn)移腫瘤的殺傷。

PART03

溶瘤病毒種類
 

已有許多不同類型病毒被用于溶瘤病毒的開發(fā)，如腺病毒（AdV）、單純皰疹病毒 (HSV)、牛痘病毒(VV)、呼腸孤病毒 (RV)、新城疫病毒 (NDV)、麻疹病毒 (MeV)、脊髓灰質(zhì)炎病毒（PV）和柯薩奇病毒（CV）等。目前已經(jīng)獲得監(jiān)管批準的溶瘤病毒主要來自HSV 和AdV 家族，其中FDA批準的T-VEC和PMDA批準的Delytact均為1型單純皰疹病毒，NMPA批準的今又生和H101則分別為重組p53腺病毒和重組5型腺病毒。

PART04溶瘤病毒改造策略
 

• 刪除病毒基因組中非必須基因（如HSV的ICP34.5和ICP47、AdV的E1B-55）來減弱病毒的致病性，增強病毒對腫瘤的特異性裂解。

• 往病毒基因組添加共刺激分子基因（如OX40、CD40、ICAM-、B7-1、4-1BB）來提高抗原呈遞和T細胞活化水平，增強抗腫瘤免疫應答。

• 往病毒基因組添加趨化因子基因（如CCL5、CXCL11），從而在腫瘤細胞中表達趨化因子，增強免疫細胞遷移和浸潤，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤。

• 往病毒基因組添加GM-CSF、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IFN-α、IFN-β等細胞因子基因來增強抗腫瘤免疫反應。

• 往病毒基因組添加免疫檢查點抑制劑（如CTLA4、PD-1、TIGIT、TIM-3、BTLA和 CD160）的基因序列，并在感染的腫瘤細胞中表達出來，從而恢復被抑制的T 細胞功能，減少CD8+ T細胞耗竭。

PART05溶瘤病毒與免疫療法聯(lián)合
 

腫瘤免疫治療是近10年來快速發(fā)展起的新一代腫瘤治療方法，具有巨大的臨床應用價值。免疫檢查點抑制劑療效好，但因?qū)嶓w瘤浸潤的T細胞較少導致響應率不高，CAR-T等細胞治療藥物則因?qū)嶓w瘤的滲透性不佳及耗竭導致目前市場主要局限于血液瘤。而OVs正好可以在這兩點上和免疫檢查點抑制劑及細胞治療藥物形成互補，OVs可以增加T細胞向腫瘤的遷移、增強T細胞存活和擴增、增強APC功能和逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭，“點燃”實體瘤，從而提高免疫檢查點抑制劑和細胞治療藥物的療效，因此OVs與免疫療法的聯(lián)合用藥將是十分有臨床前景的治療方式。

目前全球已有超過45項臨床試驗在探索OVs與PD-1單抗、PD-L1單抗及CAR-T、CAR-NK的聯(lián)合療法，并展現(xiàn)不錯療效，但均處于較早期階段，尚未有聯(lián)合療法正式獲批。在一項T-VEC聯(lián)合K藥治療晚期不可切除黑色素瘤的Ib期臨床試驗中，實現(xiàn)了62%的ORR，33%的CR，療效明顯優(yōu)于單獨使用K藥或T-VEC，更大規(guī)模的II期試驗得到了同樣的結果。OVs與CAR-T的聯(lián)合療法則在臨床前腦膠質(zhì)瘤和黑色素瘤模型中展現(xiàn)了優(yōu)異療效，相比單獨使用OVs或CAR-T可延長總生存期一倍以上。更多的聯(lián)合療法臨床試驗也在穩(wěn)步推進中，相信隨著研究的深入，聯(lián)合療法將有望正式獲批，造福更多腫瘤患者。

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