Adaptive是一家專注于利用自適應(yīng)免疫系統(tǒng)的固有生物學(xué)來(lái)改變疾病的診斷和藥物研發(fā)企業(yè)。擁有專有的TCR發(fā)現(xiàn)和免疫分析平臺(tái)TruTCR，管線涉及生命科學(xué)研究、臨床診斷、藥物發(fā)現(xiàn)三大方向，旨在開(kāi)發(fā)并商業(yè)化針對(duì)每位患者的免疫驅(qū)動(dòng)臨床產(chǎn)品。

2019年1月，Adaptive與基因泰克達(dá)成合作，Adaptive將使用其研究性TCR發(fā)現(xiàn)平臺(tái)來(lái)確定患者體內(nèi)最佳的TCR，基因泰克則將根據(jù)Adaptive提供的信息設(shè)計(jì)和制造個(gè)性化的細(xì)胞藥物，并負(fù)責(zé)該候選產(chǎn)品的臨床、監(jiān)管和商業(yè)化工作。

對(duì)此，Adaptive首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Chad Robins表示：“IND的受理再次證明了我們免疫醫(yī)學(xué)平臺(tái)的價(jià)值，以及Adaptive識(shí)別和表征臨床級(jí)治療性TCR的能力，這是我們藥物發(fā)現(xiàn)能力的基石。”

TCR-T療法相較于CAR-T而言，其能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原，而胞內(nèi)抗原在潛在治療目標(biāo)中占比更高，TCR-T具有更廣的抗腫瘤靶標(biāo)，更加適用于實(shí)體瘤的治療。然而TCR-T療法還面臨著諸多挑戰(zhàn)，如TCR的發(fā)現(xiàn)、TCR表達(dá)不足或短暫表達(dá)、腫瘤免疫逃逸等。對(duì)此，創(chuàng)新藥企正在研發(fā)基于不同優(yōu)化的TCR-T療法，旨在逐步克服這些痛難點(diǎn)。

在最近的采訪中，新景智源的彭松明博士表示開(kāi)發(fā)TCR-T藥物的一個(gè)重大挑戰(zhàn)在于可成藥TCR的發(fā)現(xiàn)，為此，新景智源自主研發(fā)了具有高通量、高靈敏度的靶點(diǎn)抗原-TCR發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，旨在從中選出最具親和力和殺傷力的TCR進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。

TCR的靶點(diǎn)種類繁多，常見(jiàn)的腫瘤抗原可以主要分為腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），癌癥生殖系抗原（CGAs）和腫瘤特異性抗原（TSA）。

TAAs：既存在于腫瘤細(xì)胞中，又可存在于正常組織細(xì)胞表面，能夠進(jìn)一步分為分化抗原或過(guò)表達(dá)抗原。分化抗原由癌細(xì)胞以及相同組織來(lái)源的正常細(xì)胞表達(dá)，如黑色素瘤分化抗原，過(guò)表達(dá)抗原在癌細(xì)胞中表達(dá)水平高而正常細(xì)胞表達(dá)水平低。選取TAA靶點(diǎn)一定程度上會(huì)構(gòu)成毒性風(fēng)險(xiǎn)。

CGAs：在癌細(xì)胞中異常表達(dá)，但僅存在于正常生殖細(xì)胞中，有效降低了脫靶風(fēng)險(xiǎn)，目前常用的靶點(diǎn)包括NY-ESO-1和MAGE-A4。不過(guò)有研究報(bào)道，CGAs在腫瘤內(nèi)的異質(zhì)表達(dá)可能會(huì)限制靶向單個(gè)CGAs的治療效果，

TSA：其在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)而不存在于任何正常細(xì)胞中?？梢苑譃椴《究乖湍[瘤新生抗原。其中病毒抗原包括人乳頭瘤病毒（HPV）、EB病毒（EBV）、乙型肝炎病毒（HBV）等。而由于基因組的不穩(wěn)定，會(huì)導(dǎo)致腫瘤特異性突變的累積，從而產(chǎn)生新抗原。整體而言，TSA是一類比較理想的靶點(diǎn)。

來(lái)恩生物是基于病毒抗原的TCR-T療法中進(jìn)展較快的企業(yè)。比較特別的是，來(lái)恩生物建立了mRNA技術(shù)平臺(tái)與TCR發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，利用mRNA編碼TCR這一非病毒轉(zhuǎn)染方式，能夠滿足多次給藥的需求，同時(shí)mRNA瞬時(shí)表達(dá)能夠提升TCR-T的安全可控性。

其龍頭產(chǎn)品LioCyx-M是一款自體TCR-T細(xì)胞產(chǎn)品，能夠利用mRNA編碼表達(dá)HBV抗原特異性的TCR來(lái)靶向肝癌細(xì)胞。在2022美國(guó)肝臟研究協(xié)會(huì)（AASLD）年會(huì)上，來(lái)恩生物發(fā)布了LioCyx-M的1期臨床數(shù)據(jù)，初步證明了這一療法的有效性和安全性。

另外，來(lái)恩生物首席執(zhí)行官彭曉明博士表示，mRNA聯(lián)合TCR技術(shù)還將奠定體內(nèi)TCR治療的技術(shù)基礎(chǔ)，且公司已經(jīng)在積極布局。

值得一提的是，此前有一篇名為“In vitro-transcribed antigen receptor mRNA nanocarriers for transient expression in circulating T cells in vivo”的文章講述了一種可注射的納米載體，用于遞送體外轉(zhuǎn)錄（IVT）CAR或TCR mRNA，用于瞬時(shí)重新編程T細(xì)胞。

在人白血病、前列腺癌和乙型肝炎誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌小鼠模型中，反復(fù)輸注這些聚合物納米載體可誘導(dǎo)足夠多的表達(dá)腫瘤特異性CAR或病毒特異性TCR的T細(xì)胞，所達(dá)到的效果類似于體外工程化細(xì)胞。

除了mRNA+TCR-T的創(chuàng)新，還有公司在其他較為獨(dú)特的方向進(jìn)行了研發(fā)。MediGene開(kāi)發(fā)了一種第三代“開(kāi)關(guān)”TCR-T療法MDG1015，包含了優(yōu)化親和力的NY-ESO-1 TCR和PD1-41BB共刺激開(kāi)關(guān)受體，能夠提高TCR-T在腫瘤微環(huán)境中的活性和持久性。同時(shí)，TCR依賴性殺傷僅限于同時(shí)表達(dá)NY-ESO-1和PD-L1的目標(biāo)細(xì)胞，安全性更高。在臨床前實(shí)驗(yàn)中，TCR-T療法的多項(xiàng)功能性指標(biāo)都得到提高。

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此外，還有研究報(bào)道了一種獨(dú)特的TCR來(lái)源的TCR-T療法，即利用腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）作為T(mén)CR的來(lái)源。目前，最有望獲批的Iovance的TIL療法lifileucel已經(jīng)展現(xiàn)出了強(qiáng)大的臨床療效，或許未來(lái)將TIL與TCR-T結(jié)合會(huì)產(chǎn)生不一樣的火花。

不斷迭代是創(chuàng)新藥快速發(fā)展的趨勢(shì)之一，CAR-T細(xì)胞療法在取得成功之后又針對(duì)現(xiàn)有問(wèn)題衍生出了通用型、體內(nèi)CAR-T、基因編輯CAR-T等多種形式，而TCR-T作為細(xì)胞療法重要支柱，在未來(lái)不久勢(shì)必有產(chǎn)品獲批上市，也可能會(huì)走出與CAR-T療法相似的多樣化發(fā)展路徑。